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| Foto: Oscar Castro |
¿Se puede confiar siempre en los medicamentos genéricos?
Un popular medicamento para la
hipertensión se convirtió en la pesadilla de varios pacientes.
EL FINANCIERO BLOOMBERG
ANNA EDNEY, SUSAN
BERFI ELD, Y EVELYN YU
La N-Nitrosodimetilamina o NDMA
es un líquido amarillo que se disuelve en agua. No tiene olor ni sabor
especial. Se sabe que causa cáncer en animales y está considerada como un
probable carcinógeno en humanos. Una dosis de menos de un miligramo puede mutar
células de ratones y estimular tumores, y dos gramos pueden matar a una persona
en días.
La NDMA ya no tiene usos industriales,
pero puede formarse durante los procesos industriales en curtidurías y
fundiciones, así como en la fabricación de pesticidas, tintes y neumáticos.
En julio de 2018, la
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) anunció que
se habían encontrado residuos de NDMA en el medicamento valsartán, muy usado
para la presión arterial, y comenzó a supervisar el retiro de medicamentos de tres
compañías. Todas habían comprado el ingrediente activo para su valsartán de
Zhejiang Huahai Pharmaceutical, una de las principales compañías genéricas de
China. Desde entonces, el retiro se ha ampliado 51 veces, para incluir dos
medicamentos relacionados, irbesartán y losartán, fabricados por al menos diez
compañías, algunas desde 2014. Los medicamentos vendidos a millones de personas
en 30 países podrían estar contaminados.
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| Foto: Oscar Castro |
Algunos de los valsartán
contaminados contienen hasta 17 microgramos de NDMA en una sola píldora. La FDA
estima que por cada ocho mil personas que tomaron diariamente la dosis más alta
de valsartán contaminado durante cuatro años, habría una incidencia adicional
de cáncer. Pero los reguladores sanitarios europeos consideran mayor el riesgo
de cáncer de los medicamentos contaminados: estiman que una de cada 3 mil 390
personas podría enfermar.
México es uno de los países con
un riesgo similar. En el verano de 2018, y casi al mismo tiempo que la FDA, la
Comisión Federal para la Prevención de Riesgos Sanitarios (Cofepris) realizó un
retiro masivo del mercado de productos con valsartán elaborado por Zhejiang
Huahai Pharmaceutical.
De acuerdo con la agencia de
gobierno, fueron cinco los medicamentos genéricos retirados en ese momento:
Diovalte, Vapispre, Avalraam, Menfhipress, Versalver y Vagsar.
El valsartán es uno de los
medicamentos más recetados en México para controlar la presión arterial,
aseveró Alfredo Rodríguez, cardiólogo y especialista en hipertensión. “Sin
embargo, dado el alto precio, muchos recurren a versiones genéricas, que ya han
sido designadas como potencialmente dañinas”
Una caja con 30 tabletas de 80
miligramos del medicamento de patente de valsartán cuesta alrededor de 500
pesos en farmacias de la Ciudad de México, un precio que Rodríguez considera
alto para un porcentaje significativo de la población que padece hipertensión.
Al momento del retiro de los
medicamentos genéricos, la principal recomendación de Cofepris era que los
usuarios no detuvieran de inmediato el tratamiento y acudir con su médico para
obtener una versión de reemplazo.
El gobierno mexicano estima que
en el país hay alrededor de 23 millones de personas mayores de 20 años que
padecen hipertensión, una de las cifras más altas en el mundo. De ellos, 11.2
millones ya han sido diagnosticadas, pero solo 6 millones tienen la enfermedad
bajo control.
La FDA tiene un estricto proceso
de aprobación para nuevos medicamentos. Las farmacéuticas tienen que realizar
ensayos clínicos en humanos durante varios años para demostrar que un
medicamento es seguro y efectivo. Pero el 90 por ciento de todos los medicamentos
recetados a los estadounidenses son genéricos. Son más baratos, se supone que
funcionan de la misma manera, y están sometidos a menos escrutinio desde el
principio. Las empresas que fabrican medicamentos genéricos solo tienen que
demostrar que los pacientes los asimilarán al mismo ritmo que los medicamentos
de marca que imitan. Mientras el proceso de aprobación de medicamentos de la
FDA se basa en pruebas y más pruebas, el sistema regulador para los genéricos
se basa en la confianza, específicamente en la confianza en los fabricantes.
Al menos el 80 por ciento de los
ingredientes activos de todos los medicamentos provienen de fábricas chinas e
indias, que usan materias primas cuyo origen desconocen mayormente las
farmacéuticas. La FDA examina menos del uno por ciento de los medicamentos para
comprobar impurezas o potencia antes de dejarlos ingresar a Estados Unidos. Las
inspecciones de las fábricas en el extranjero han disminuido desde 2016, a
pesar de la presión para llevar más genéricos a la comercialización.
Huahai, el primer fabricante que
presentó NDMA en su valsartán, también es aquel cuyo producto tenía la mayor
concentración. Cuando un inspector de la FDA visitó sus instalaciones en mayo
de 2017, se alarmó por lo que vio: maquinaria vieja y oxidada; quejas de
clientes desestimadas sin razón; anomalías en las pruebas que nunca se
atendieron. Informó que la compañía ignoraba las señales de que sus productos
estaban contaminados. La FDA no amonestó a Huahai, esperando que la compañía
resolviera el problema por sí sola. La agencia tampoco trató de identificar
ninguna impureza en ese momento, y Huahai menos. No fue sino hasta un año
después que otra compañía, un cliente de Huahai, detectó una impureza en el
valsartán de Huahai y lo identificó como NDMA. Fue entonces cuando la FDA
exigió a las farmacéuticas que comenzaran a buscar NDMA en su valsartán. Lo
encontraron una y otra vez.
Los problemas de control de
calidad en la industria de los genéricos van más allá de las fallas visibles.
El retiro del valsartán ha revelado fallas otrora invisibles en la química
misma, a veces indetectadas durante meses, tal vez años. “El valsartán es solo
el que descubrimos, ¿quién sabe cuántos más hay por ahí?”, dice David Gortler,
exfuncionario médico de la FDA y ahora consultor enfocado en la seguridad de
los medicamentos.
Karen Brackman vive en
Murfreesboro, Tennessee. Tiene 75 años y está jubilada, su color favorito es el
morado y su tumor mide 5.5 centímetros de diámetro. Parece una auténtica pelota
de tenis y se ha apoderado por completo del lóbulo izquierdo de su hígado.
El médico que lo diagnosticó en
la primavera de 2018 le dijo que es muy agresivo y raro, y se dijo estupefacto.
Ella no tenía antecedentes de cáncer, no tenía ningún factor de riesgo.
Una posible pista sobre la
enfermedad de Brackman llegó en una escueta carta de la cadena de farmacias
Walgreens en julio de 2018. El medicamento valsartán, que ella había estado
tomando diariamente durante al menos dos años, había sido retirado
voluntariamente por su fabricante, que detectó “un pequeño rastro de una
impureza inesperada”, decía Walgreens. “Esta impureza ha sido clasificada como
un probable carcinógeno humano”. El nombre de la compañía detrás del retiro era
Solco Healthcare US.
Brackman descubrió que Solco tiene
su sede en Cranbury, Nueva Jersey, y es propiedad de Huahai. La píldora
amarilla que tomaba todas las noches era elaborada en una fábrica en Linhai, en
la provincia de Zhejiang, al sur de Shanghái.
Chen Baohua, educado en la
Universidad Tecnológica de Zhejiang y miembro de la Asamblea Popular Nacional
de China, fundó Huahai en 1989. Comenzó con cinco mil dólares y doce empleados
que mezclaban productos químicos en un pequeño almacén. China se estaba
convirtiendo en una importante fuente de insumos para las farmacéuticas,
ofreciendo precios más bajos que su principal rival, India. Una de las
especialidades de Huahai eran los ingredientes para medicamentos para la
hipertensión.
Huahai debutó en la bolsa de
valores de Shanghái en 2003 y expandió sus operaciones a Estados Unidos en
2004. Dos años después la compañía registró ventas por 73 millones de dólares y
su valor bursátil ascendía a 390 millones de dólares. En 2007, Huahai se
convirtió en la primera compañía china en obtener la aprobación de la FDA para
exportar píldoras terminadas a Estados Unidos. El medicamento era un
tratamiento genérico para el VIH.
La hipertensión afecta a miles de
millones de personas, por eso la farmacéutica suiza Novartis AG gastó más de
mil millones de dólares para desarrollar Diovan, cuyo principio activo es el
valsartán.
Diovan salió al mercado en 1996 y
se convirtió en el medicamento para la presión arterial más vendido en el
mundo. En 2007, representó el 20 por ciento de las ventas farmacéuticas de 24
mil millones de dólares de Novartis. Y fue un medicamento multimillonario hasta
que su patente europea expiró en 2011 y su patente estadounidense expiró en
2012. La industria estaba ansiosa por competir con las versiones genéricas y
Huahai estaba lista para abastecer de valsartán a las farmacéuticas. Sería un
producto importante para Huahai en un momento crucial. La compañía crecía, pero
no tan rápido como querían algunos accionistas. El valsartán ayudaría a cambiar
su suerte.
La relación de la FDA con
fabricantes como Huahai tiene sus vericuetos. Si Huahai quiere hacer su propia
versión de un medicamento genérico y exportarlo a Estados Unidos, necesita la
aprobación explícita de la FDA.
Pero si Huahai suministra el
ingrediente principal a una compañía que termina y vende el producto en Estados
Unidos, su única obligación es informar a la FDA sobre cualquier cambio en el
proceso de fabricación.
En noviembre de 2011 Huahai hizo
un ajuste crítico: cambió a un disolvente diferente al que usaba Novartis. No
pueden fabricarse medicinas sin un disolvente, disuelve los químicos que el
farmacéutico está combinando y luego, idealmente, desaparece. El disolvente
elegido por Huahai fue la dimetilformamida o DMF. En su solicitud de patente
china, la compañía dijo que el disolvente DMF haría la fabricación más
eficiente, facilitaría el control de impurezas y aseguraría una buena calidad.
Una de esas razones era más
importante que las otras. “El propósito del cambio fue ahorrar dinero”, dijo
Jun Du, vicepresidente de Huahai, a una inspectora de la FDA después de que
comenzara el retiro el año pasado. “Du afirmó además que la reducción de costos
fue tan sustancial que hizo posible que la empresa dominara la cuota en el
mercado mundial”, escribió Cheryl Clausen, la inspectora, en un informe que
Bloomberg pudo consultar.
La solicitud de patente era
pública, lo que significaba que cualquier farmacéutica genérica fuera de China
podía copiar los pasos de Huahai en la síntesis del valsartán. Y parece que
varias lo hicieron, y que esta es una razón por la que gran parte del
suministro mundial de valsartán está contaminado.
La FDA no lo sabía en ese
momento, pero Huahai no siguió el protocolo para el cambio. La compañía primero
lo llamó un cambio crítico, luego dijo que era un cambio menor. Pero no lo fue.
Cuando la DMF disolvía los químicos al final de la síntesis, creaba una
reacción secundaria que producía un residuo que no podía eliminarse del
medicamento. El personal de Huahai no se dio cuenta de eso o no lo consideró un
peligro potencial.
Huahai declaró en diciembre que
está “tomando todas las medidas para garantizar que los productos sean seguros,
terapéuticamente efectivos y cumplan con los más altos estándares”. En enero,
la compañía dijo a los inversores que las impurezas en su valsartán no
representaban graves riesgos para la salud. “Mi empresa, que inició voluntariamente
el retiro del mercado, ha cooperado plenamente con la FDA y ha proporcionado a
la agencia información de valor en su investigación”, acotó Du.
Massoud Motamed llegó a Huahai en
mayo de 2017 para realizar una inspección en nombre de la FDA. La compañía
sabía que iría, algo común en las inspecciones fuera de Estados Unidos. Motamed
encontró partículas de óxido en algunas de las máquinas. En su informe, reseñó
que las juntas estaban descoloridas, desgastadas y deformadas. A través de un
traductor, Du le dijo que el equipo era viejo y necesitaba ser reemplazado.
Motamed identificó problemas más
graves. Durante las pruebas de calidad, la compañía encontró impurezas en sus
medicamentos, que aparecían como picos en gráficas parecidas a las de un
ecocardiograma. Huahai no intentó identificarlas. En cambio, omitió esas
pruebas de sus informes oficiales, volvió a probar los fármacos y registró
calificaciones aprobatorias.
Du llamó a esos repuntes “picos
fantasmas” y dijo que aparecían de vez en cuando por razones indeterminadas.
Motamed se mostró incrédulo. “Indiqué que no estaba familiarizado con ese
concepto”, escribió. Concluyó en su informe que la decisión de Huahai de no
investigar o identificar las impurezas “arroja una nube de incertidumbre sobre
la precisión de los resultados de las pruebas utilizadas en la aprobación y
comercialización de los principios activos terminados”. Recomendó a la FDA
enviar una carta de advertencia, que hubiera significado que la fábrica no
podría producir ningún medicamento nuevo hasta aprobar otra inspección. Pero la
FDA no envió la carta y Motamed no pudo hacer más, el trabajo de los
inspectores se limita a presentar informes y la FDA tiene la última palabra.
“Sinceramente, no creo que la FDA entienda la verdadera naturaleza de cómo
opera la industria”, dice. “En la mayoría de los casos, las presiones
comerciales están por encima de las decisiones de calidad en la manufactura”.
Mientras tanto, otras
inspecciones a fábricas relacionadas con el retiro de pastillas antihipertensivas
han hallado evidencias perturbadoras. En una planta de Strides Pharma Science
Ltd., en India, los registros de control de calidad rechazados descansaban en
la basura. Strides fabrica losartán, que fue retirado del mercado en mayo. En
junio, la FDA envió una carta de advertencia a otra compañía india, Aurobindo
Pharma Ltd., asentando que ignoraba las impurezas en un ingrediente activo que
producía. Aurobindo retiró valsartán contaminado en enero y nuevamente en
marzo.
En una planta india de la farmacéutica
de genéricos Mylan NV, los técnicos desestimaron alrededor del 75 por ciento de
los controles de calidad fallidos, sin una buena razón científica, durante seis
meses en 2016. Como la FDA mantiene en secreto información crucial en estas
auditorías, se desconoce qué medicamentos estaban involucrados. Pero Mylan
retiró su valsartán en noviembre pasado, como también lo hizo la israelí Teva
Pharmaceutical Industries Ltd.
Karen Brackman observaba con
inquietud este rosario de retiros. A fines del verano, ella y su esposo
comenzaron a buscar un abogado. “Quiero saber”, dice Karen. Y mientras más sabían, más crecía
su frustración. “La FDA no se asegura de que lo que viene de estos diferentes
países sea de alta calidad. Es aterrador”, dice su esposo Tom. De lo que ellos
se percataron, y también algunos médicos, es que el gobierno tiene una
capacidad limitada para regular la industria de los genéricos en el extranjero.
Se supone que debe regularse sola. Y no lo hace.
A principios de 2018, Novartis
hizo un pedido a Huahai de 45 toneladas métricas de valsartán para su propia
versión genérica de Diovan. No es inusual, Novartis había estado comprando
valsartán a Huahai desde 2012. Cuando el producto llegó a Suiza, los
científicos de Novartis realizaron pruebas de disolventes residuales. Lo que
encontraron les preocupó: un pico en los datos que reflejaba una impureza.
Novartis le advirtió a Huahai sobre el pico en junio. Huahai sabía sobre el
pico y lo consideró “ruido” en los datos, según consta en el informe de Clausen.
Novartis envió muestras a otra
compañía para hacer pruebas más exhaustivas. Entonces informó a Huahai que la
impureza que la compañía había ignorado, y que ningún otro cliente parecía
haber detectado, era NDMA. Novartis dice que notificó a los reguladores
sanitarios sobre la contaminación y retiró su valsartán genérico en Europa y
Canadá.
Un probable carcinógeno en un
medicamento tomado por millones de personas, elaborado en una fábrica que la
FDA sabía que tenía problemas, era una crisis para la agencia estadounidense,
que hizo enseguida sus propias pruebas para detectar la NDMA. La agencia dice
que químicos y reguladores de todo el mundo se sorprendieron al encontrar la
toxina en el valsartán.
Huahai finalmente desarrolló una
prueba para detectar la toxina, algo que debía haber hecho desde 2011, cuando
realizó el cambio en la manufactura.
En opinión de Gortler, el
exfuncionario médico de la FDA, los reguladores no pueden confiar en que los
fabricantes detecten tales impurezas, la FDA debería inspeccionar los
medicamentos antes de que entren al país. Que la agencia teste un porcentaje
tan mínimo es otro problema. “Es totalmente inaceptable”, dice.
Parece que ninguno de los
clientes de Huahai buscó impurezas en el valsartán hasta que Novartis lo hizo,
o si lo hicieron, no identificaron lo que encontraron. “Nosotros en la
industria somos responsables de las pruebas”, dice Rick Sachleben, químico orgánico
y consultor farmacéutico. “Si estamos comprando cosas, tenemos que asegurarnos
de que las están haciendo correctamente”.
Para entender la necesidad de las
pruebas, un buen ejemplo es Valisure LLC, una farmacia en línea en New Haven,
Connecticut, que prueba cada medicamento que ordena. Rechaza más del 10 por
ciento de los lotes que compra, según su CEO David Light. Los motivos del
rechazo pueden ser que el medicamento no tiene la cantidad adecuada del
principio activo, no se disuelve como debe, o contiene impurezas. Valisure
vende dos versiones de valsartán, de Alembic Pharmaceuticals Ltd. en India y
Jubilant Cadista en Maryland.
Light comenta que ha hablado con
personas de la industria sobre el tema. “La respuesta abrumadora es: ‘Sabemos
que hay un problema, pero no es nuestro problema’”, dice. “Nadie se hace
responsable. Todo el sistema es tan complicado que podrías señalar a
cualquiera. Al único que le importa toda esta cadena de suministro global es al
paciente”.
En septiembre de 2018, la FDA
impuso una “alerta de importación” a la fábrica de Linhai, prohibiendo a Huahai
vender cualquier cosa hecha allí a cualquier compañía que comercialice sus
productos en Estados Unidos. Canadá hizo lo mismo. Los reguladores europeos
también prohibieron a Huahai enviar más valsartán al viejo continente.
La FDA finalmente envió una carta
de advertencia a Huahai en noviembre. Criticó a la compañía por no intentar
identificar la impureza antes y por no anticipar que el uso de DMF como
disolvente podría causar el problema en primer lugar. “No consideraron la
posibilidad de que se formaran sustancias mutagénicas u otras impurezas
tóxicas”, rezaba la carta. “Ustedes son responsables de desarrollar y utilizar
métodos adecuados para detectar impurezas (...) Ustedes son responsables de la
calidad de los medicamentos que producen”.
Karen Brackman está en
quimioterapia, siempre está cepillándose los dientes. “La quimio huele”, dice.
“Es como un químico en descomposición que emana de tus células”. Brackman
demandó a Huahai en abril. Su caso es parte de una demanda más grande y
multidistrital en el Tribunal de Distrito de Estados Unidos en Nueva Jersey. Se
han presentado alrededor de 140 demandas contra Huahai y otros fabricantes de
medicamentos involucrados en el retiro, así como contra las farmacias que
surtieron las recetas. Aún no hay fecha para el juicio. El abogado de Brackman,
Daniel Nigh del bufete Levin Papantonio, también está evaluando los reclamos de
más de 500 personas con cáncer (de hígado, estómago, intestino delgado, colon,
esófago, riñón) que tomaron valsartán entre 2015 y 2018. Huahai dice que no
puede estimar de manera confiable el impacto de los litigios.
Los retiros siguen. Este 26 de
junio se emitió el número 52, y la FDA no promete que sea el último. Sin embargo,
la agencia no está pidiendo a las farmacéuticas o farmacias que notifiquen a
los pacientes sobre la posible contaminación de lotes que expiraron o se
consumieron antes del retiro. Janet Woodcock, directora del Centro de
Evaluación e Investigación de Medicamentos de la agencia, dice que no es
necesario preocuparse: “No es como si tomaste valsartán y ahora debes hacerte
un examen de cáncer”.
La American Medical Association
evaluará el próximo año si el suministro de medicamentos del país debería estar
mejor protegido. Mejorar la calidad de los medicamentos importados debería ser
una prioridad, dice Peter Pitts, excomisionado adjunto de la FDA. “Porque si
esperamos, la culpa es nuestra”.
El Congreso estadounidense,
durante mucho tiempo centrado en el costo de la medicina, está comenzando a
estudiar cómo hacerla más segura. Le ha pedido a la Oficina de Responsabilidad
Gubernamental que revise la supervisión de la FDA de las fábricas en el
extranjero. En tanto que la FDA estudia si la práctica común de reciclar
disolventes puede propagar contaminantes.
“Me preocupa que sea como pelar
una cebolla”, dijo en junio Robert Kugler, el juez superior de distrito que
escuchará la demanda multidistrital. “Mientras más agencias reguladoras
analicen más marcas genéricas, más encontraremos. No hay una buena forma de
abordarlo. Es un desastre”.
Hasta hace poco, los reguladores
confiaban en que estaban evaluando adecuadamente el riesgo potencial en la
producción de genéricos. Ahora se están dando cuenta de que un sistema tan
dependiente de la confianza y la autorregulación tiene debilidades. Saben que
el proceso a veces termina con medicamentos potencialmente peligrosos. Ahora
tienen que descubrir cómo comienza.
Con la colaboración de Dong Lyu*
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